咪唑駢噻唑類藥物代謝和毒理學(xué)

時(shí)間：2023-03-24 22:25:52來(lái)源：food欄目：食品快速檢測(cè) 閱讀：

咪唑駢噻唑類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

18.1.2 代謝和毒理學(xué)

18.1.2.1 體內(nèi)代謝過(guò)程

左旋咪唑口服后易從腸道吸收，大鼠在1～2h可達(dá)血中高峰濃度，反芻動(dòng)物如羊或牛則需3h左右達(dá)血中高峰濃度。大鼠口服后，半數(shù)藥物可經(jīng)腎臟排出，半數(shù)由糞便排出。反芻動(dòng)物牛、羊口服藥物后，多數(shù)藥物及代謝產(chǎn)物隨尿排出，糞便排出極少。以放射性標(biāo)記的左旋咪唑按15mg/kg劑量給大鼠內(nèi)服后，其吸收及排泄均很迅速，12h內(nèi)經(jīng)尿排泄約40%。在此后8天內(nèi)，排泄量?jī)H為8%。在為期8天時(shí)間內(nèi)，由糞便排泄的占給藥量41%，其中大部分在12～24h內(nèi)排出，極少量由呼出氣體排出(在48h內(nèi)排出量?jī)H占給藥量0.2%)。動(dòng)物肌肉注射后，半小時(shí)血藥達(dá)峰值(10ug/mL)，比內(nèi)服峰值高2倍。動(dòng)物試驗(yàn)表明，左旋咪唑靜脈注射的表觀分布容積：豬為2.5L/kg，山羊?yàn)?.1L/kg；排泄半衰期：豬5～6h，山羊3～4h，牛4～6h，犬3～4h。林居純等給山羊經(jīng)皮給予復(fù)方左旋咪唑澆注劑(0.1mL/kg)后，左旋咪唑血藥濃度經(jīng)-時(shí)過(guò)程符合一級(jí)吸收一室模型。達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為4.326h，峰濃度(Cmax)為0.916μg/mL，藥-時(shí)曲線下面積(AUC)為11.015μg/(mL·h)。Pereda等給新西蘭大白兔頸動(dòng)脈給予左旋咪唑，左旋咪唑符合二室開(kāi)放模型，左旋咪唑在兔體內(nèi)分布廣泛，血藥濃度下降迅速，AUC隨劑量增加而增加，而清除率則變化不大。

左旋咪唑的組織殘留不多，用藥后12～24h，組織中殘留僅占給藥量的0.9%，而且主要存在于如肝、腎這些排泄和降解器官內(nèi)。大鼠及其他動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，給藥7天后，肌肉、肝、腎、脂肪、血液及尿液中已無(wú)藥物殘留。目前已確證左旋咪唑代謝產(chǎn)物的毒性遠(yuǎn)低于母體藥物。因此，組織殘留只要分析左旋咪唑母體藥物即可。El-Kholy等對(duì)肉雞口服40mg/kg體重左旋咪唑后，雞組織、雞蛋和血漿中左旋咪唑的殘留量進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，肝臟是藥物殘留量最大和殘留時(shí)間最長(zhǎng)的組織。給藥3天后，血漿中檢測(cè)不到左旋咪唑殘留；9天后，雞蛋中藥物殘留量為0.096μg/g；；18天后，所有組織中藥物殘留量下降到0.06ug/g或以下，低于推薦的最大殘留限量。

噻咪唑體內(nèi)代謝過(guò)程與左旋咪唑類似。

18.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

左旋咪唑的毒性較小。小鼠口服左旋咪唑的LD50為210mg/kg，靜脈注射的LD50為22mg/kg，腹腔注射的LD50為43mg/kg，皮下注射的LD50為84mg/kg；兔口服的LD50為700mg/kg，靜脈注射的LD50為15mg/kg；大鼠皮下注射的LD50為120mg/kg，靜脈注射的LD50為24mg/kg，口服的LD50為480mg/kg。

投服本藥，反芻動(dòng)物牛、羊中毒時(shí)，動(dòng)物興奮性增強(qiáng)，流涎、舐唇；馬中毒表現(xiàn)不安，驚恐倒地不起，全身肌顫，角弓反張；豬、犬出現(xiàn)嘔吐、咳嗽。肌內(nèi)注射給藥產(chǎn)生中毒時(shí)，豬、犬極快死亡。左旋咪唑?qū)λ拗鲃?dòng)物產(chǎn)生這些癥狀，可能與左旋咪唑產(chǎn)生乙酰膽堿的煙堿樣作用，使神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的神經(jīng)沖動(dòng)傳遞作用，先興奮后阻斷，最后引起呼吸肌麻痹所致。左旋咪唑?qū)︸橊劮浅Ｃ舾校^對(duì)禁止使用。禽類安全范圍大，即使給予10倍治療量也未見(jiàn)死亡。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于左旋咪唑特殊毒性方面的研究報(bào)道很少。張輝等根據(jù)我國(guó)新藥審批的有關(guān)要求對(duì)鹽酸左旋咪唑的致突變作用進(jìn)行了研究。該實(shí)驗(yàn)通過(guò)誘發(fā)CHL細(xì)胞染色體畸變的體外試驗(yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞染色體的體內(nèi)試驗(yàn)這兩條途徑來(lái)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸左旋咪唑的體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示陰性，說(shuō)明其沒(méi)有致突變性。

噻咪唑會(huì)引起腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，也會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。Mohammad等首次定量研究了噻咪唑?qū)π∈笊窠?jīng)行為的影響。研究結(jié)果表明噻咪唑會(huì)引發(fā)神經(jīng)的急性毒性，小鼠均表現(xiàn)為趨地性行為和變化，兩腳張開(kāi)，主要是運(yùn)動(dòng)機(jī)能的改變。

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