硫脲嘧啶類藥物理化性質和用途

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

19.1.1 理化性質和用途

硫脲嘧啶類藥物(thioureas，TUs)是最常用的甲狀腺抑制劑，主要有硫氧嘧啶類(thiouracils)和咪唑類(imidazoles)兩類。前者包括甲基硫脲嘧啶(methylthiouracil，MTU)、丙基硫脲嘧啶(proplythiouracil，PrTU)和苯基硫脲嘧啶(phenylthiouracil，PhTU)，后者包括甲巰咪唑(tapazole，TAP)、卡比馬唑(carbimazole，CBM)和巰基苯并咪唑(mercaptobenzimidazole，MBI)。

19.1.1.1 理化性質

TUs通常為白色或淡黃色結晶，部分藥物微有異臭。獸醫臨床上常用藥物的理化性質見表19-1。

19.1.1.2 用途

硫脲嘧啶類藥物的基本作用是抑制甲狀腺過氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶聯，而藥物本身則作為過氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素底物合成，達到治療甲亢的目的。

(1)甲狀腺激素的作用機制

甲狀腺激素(thyroid hormone)由甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)的酪氨酸殘基經碘化、耦聯而成，是維持機體正常代謝、促進生長發育所必需的激素。1891年Murray嘗試將綿羊甲狀腺提取物用于黏液性水腫病人的治療，為甲狀腺療法即用甲狀腺素治療甲狀腺激素分泌過少所致疾病拉開了序幕。1914年Kendall提得結晶化的甲狀腺素(thyroxine)，又名四碘甲狀腺原氨酸(3，5，3，5tetraiodo-thyronine，T4)；1926年Harington確定了T4的分子結構，1952年Gross和Pt-Rivers報道了另一種活性更強的三碘甲狀腺原氨酸(3，5，3-triodothyronine，T3)。至此，甲狀腺激素的組成得到闡明。

甲狀腺激素的作用機制與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，TR)介導的效應有關。TR是具有DNA結合能力的非組蛋白，分子量為52kDa，分布在細胞膜、線粒體、細胞核內等。近年研究表明，TR屬核受體超家族的成員，來源于c-erbAa和c-erbAβ兩類基因，有多種異構體，其中TRal和TRpI在多種組織中廣泛表達，而其他異構體的分布則有組織特異性，如TRβ2僅在垂體前葉有表達。TR對T3的親和力比T4大10倍，因此又被稱為T3受體。很多因素可以影響其數目，如肥胖、糖尿病時受體數目減少。T3、T4可與膜上受體結合，也可被動轉運進入胞內，與胞漿結合蛋白(cytosol binding protein，CBP)結合并與游離的T4、T3形成動態平衡。

目前認為在細胞核內，甲狀腺激素受體與本身或其他核受體形成同源二聚體或異源二聚體，在無激素的情況下，該二聚體因與輔助抑制因子結合而處于失活狀態，一旦T3進入細胞核與甲狀腺激素受體結合，輔助抑制因子就與甲狀腺激素受體分離，這樣甲狀腺激素受體就能接納輔助激活子并發生構型改變，從而啟動靶基因的轉錄過程，通過翻譯合成新的蛋白酶，進-步產生生物效應(圖19-1)。

(2)硫脲嘧啶類藥物藥理作用與機制

1)抑制甲狀腺激素的合成

硫脲嘧啶類通過抑制甲狀腺過氧化物酶催化的酪氨酸的碘化及藕聯，使氧化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。進一步的研究認為，硫脲嘧啶類如甲巰咪唑對甲狀腺過氧化物酶并沒有直接的抑制作用，其抑制甲狀腺激素合成的機制是奪去碘化反應中的活性氧(本身被氧化)，從而影響酪氨酸的碘化及耦聯。但該類藥物不影響碘的攝取，對已合成的甲狀腺激素無效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效，常需用藥2～3周后才能使癥狀改善，基礎代謝率恢復正常需1～2個月。

表19-1 常見TUs的理化性質

圖19-1 甲狀腺激素的作用機制

2)控制T3的水平

丙基硫脲嘧啶還能抑制外周組織的T4轉化為T3，迅速控制血清中生物活性較強的T3水平，因此在重癥甲亢、甲亢危象時該藥可列為首選。

3) 減弱β受體介導的糖代謝活動

用硫氧嘧啶類處理的大鼠，其心肌和骨骼肌內β腎上腺素受體數目減少，腺苷酸環化酶活性降低，故可使由β受體介導的糖代謝活動減弱。

4)抑制免疫球蛋白的生成

硫脲嘧啶類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，降低d血循環中甲狀腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)的水平，因此對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，還有一定的對因治療作用。

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