喹諾酮類藥物理化性質(zhì)和用途

[db:作者] / 2022-12-19 00:00

11.1.1 理化性質(zhì)和用途

喹諾酮(quinolones，QNs)又稱吡啶酮酸類或吡酮酸類，是以1，4-二氫-4-氧吡啶-3-羧酸為基本母環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，是從萘啶酸或吡酮酸演化而來的合成抗菌藥物，其基本結(jié)構(gòu)如圖11-1所示。

1962年，Lesher等發(fā)現(xiàn)第一個QNs——萘啶酸(nalidixicacid)，并通過對其進行結(jié)構(gòu)改造和修飾，增強了它的生物學和藥理學活性。A環(huán)是抗菌作用必需結(jié)構(gòu)，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合，而B環(huán)可作較大改變，可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。QNs的基本結(jié)構(gòu)中皆含有N1位取代基和C3位羧酸，新的衍生物主要是改變N1位上的基團，同時在C6、C7和C8位上連接不同的基團。

圖11-1 QNs的基本結(jié)構(gòu)

C6位引入氟原子成為FQs結(jié)構(gòu)的顯著特點。其與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合能力提高了2～17倍，可增強對DNA螺旋酶的抑制作用；對革蘭氏陽性菌的抗菌活性增強，對細胞的穿透力提高了1～70倍。N1位取代基對化合物的生物活性有很大影響。N1修飾以環(huán)丙基或噁嗪基可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分枝桿菌的抗菌活性；噁嗪基還可提高水溶性，使藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形經(jīng)尿排泄。C7的結(jié)構(gòu)主要影響藥物的抗菌譜、作用強度及藥代動力學。引入哌嗪基可增強對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抗菌作用；哌嗪基4位被甲基取代后，可增強抗革蘭氏陽性菌的活性，并增加吸收，延長血漿藥物半衰期。C8的結(jié)構(gòu)改造主要影響藥物的藥代動力學性質(zhì)和光毒性。加入氟原子可增加口服吸收率，延長半衰期。C5位引入氨基可增加吸收和組織分布，在C6、C8二氟喹諾酮中的C5位引入氨基可增強體內(nèi)外抗菌活性。常用QNs的結(jié)構(gòu)見表11-1。

1997年，Aandriole提出用Schellhore整理的Aandriole-Schellhore分類方法將QNs分為四代，國際學術(shù)界也按照此方法將QNs的發(fā)展分為四個階段：第一代QNs，主要代表是萘啶酸，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌及沙門氏菌等有效：對革蘭氏陽性菌、綠膿桿菌作用弱或無效。因療效不佳、又易產(chǎn)生耐藥性，臨床已很少使用。第二代QNs，主要有吡哌酸和氟甲喹等。其抗菌譜比萘啶酸明顯擴大，對大腸桿菌、痢疾桿菌等有較強的抗菌活性，且對綠膿桿菌有效。第三代QNs，通過化學結(jié)構(gòu)修飾在主環(huán)C6位引入氟原子，故又稱為氟喹諾酮類(fluoroquinolones，F(xiàn)Qs)。其抗菌譜進-步擴大，抗菌活性更強，對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌及革蘭氏陰菌等有效，也是獸醫(yī)臨床中廣泛應(yīng)用的抗革蘭氏陽性菌與陰性菌及霉形體的有效抗菌藥。第四代QNs是在20世紀90年代后期上市，除具有第三代藥物的優(yōu)點外，抗菌譜進一步擴展到衣原體等病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性強于環(huán)丙沙星(CIP)等。此類藥物具有吸收迅速、分布廣泛、血藥濃度高、半衰期長以及生物利用度高等優(yōu)點。

11.1.1.1 理化性質(zhì)

QNs均為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末。多數(shù)熔點在200℃以上(熔融伴隨分解)，形成鹽后熔點可超過300℃。一般易溶于稀堿、稀酸溶液和冰乙酸，在pH6～8的水中溶解度最低，在甲醇、氯仿、乙醚等多數(shù)溶劑中難溶或不溶。形成鹽后易溶于水。常用QNs理化性質(zhì)見表11-1。

表11-1 常用QNs的理化性質(zhì)

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