苯并咪唑類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-24 22:47:01來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

苯并咪唑類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-22 00:00

17.1.2 代謝和毒理學

17.1.2.1 體內代謝過程

研究BMZs抗寄生蟲藥物的藥代動力學對于確定其藥物活性意義重大。大多BMZs經胃腸道后被血液吸收，然后轉運到體內不同器官，主要在肝臟進行代謝，最后經過糞便與尿液排出。由于BMZs在水中不易溶解，因此，其在胃腸道的吸收速率與化合物的種類、動物品種、給藥劑量和途徑、劑型、溶解度等因素有關。

內服噻苯咪唑，在腸道中易吸收，其血液中藥物峰值出現在給藥后4～5h，體內分布廣，組織代謝快，其代謝物5-羥基噻苯咪唑可與硫酸或葡萄糖醛酸結合，在3天內幾乎完全由尿排出。阿苯達唑的體內過程與噻苯咪唑相似，但內服后僅部分藥物在胃腸道內被吸收，多數以原型由糞便排出。被吸收的藥物，體內分布廣，組織代謝也快，其羥化代謝物主要由尿排出，也有少量由乳汁排出。芬苯達唑內服僅少量吸收，在體內的代謝活性產物為磷氧苯咪唑亞砜和砜，犢牛和馬的血藥峰值濃度分別為0.11ug/mL和0.07μg/mL，在家畜體內，44%～50%以原型從糞便排泄。奧芬達唑從胃腸道吸收較迅速，藥物峰值集中在6～30h，在綿羊和山羊體內的半衰期分別為7.5h和5.2h，在體內代謝為有活性的亞砜和砜代謝物。Rosel研究了牛體內芬苯達唑和奧芬達唑的代謝動力學，發現口服或者肌肉注射的給藥方式對奧芬達唑的代謝動力學無明顯影響，芬苯達唑在體內可以轉化為奧芬達唑，而奧芬達唑在體內也可轉化為芬苯達唑。Oukessou 等測定了奧芬達唑、芬苯達唑、芬苯達唑砜在綿羊血清中的含量，并推測出了芬苯達唑的轉化規律即貧瘠的干草能夠延長藥物滯留時間從而增加驅蟲活性。Hennessy等對奧芬達唑治療山羊和綿羊捻轉血矛線蟲、毛圓線蟲感染的代謝動力學進行了研究，發現山羊在體內代謝及排泄奧芬達唑的速度比綿羊更快。奧苯達唑在消化道難吸收，吸收后24～72h約有34%隨尿排出，6天后測不到原型藥。氟苯達唑的吸收主要發生在給藥后的2～7h。Gokbulut等比較了芬苯達唑、奧芬達唑和阿苯達唑在狗血液中的分布，發現奧芬達唑及其代謝物在血液中的濃度遠高于其他兩種藥物，維持時間較芬苯達唑和阿苯達唑時間長。

試驗表明，不同BMZs在不同種類動物、不同組織之間代謝和殘留差異很大。

losifidou等通過口飼和藥浴進行虹鱒魚體內芬苯達唑的代謝試驗。FBZ通過口服6mg/kg體重劑量和12℃下藥浴1.5mg/L劑量12h兩種途徑給藥，間隔12h、24h采集肌肉和皮膚樣品檢測FBZ、FBZ-SO、FBZ-SO2。試驗證明，在虹鱒魚中，FBZ代謝成FBZ-SO，而且在皮膚中會有FBZ和FBZ-SO的積累。在口飼和藥浴途徑下，FBZ在虹鱒魚的體內殘留時間分別為96h和24h。牛、羊使用ABZ、ABZ-SO或NETO后，ABZ-SO和ABZ-SO2很容易超過殘留限量，而ABZ-NH2-SO2持續時間最長，但通常都低于殘留限量。綿羊給予FBZ后，OFZ是組織中的主要殘留物，很少發現有FBZ單獨在動物組織中殘留。牛給予FEB和FBZ后，在消除早期發現有低濃度的OFZ和FBZ-SO2。對于大多數BMZs藥物而言，其殘留標示物為藥物原形和主要的或持久的代謝物總和。動物使用BMZs相關藥物后，組織中殘留情況視所使用藥物種類(ABZ、ABZ-SO或NETO)、給藥途徑、靶組織及停藥時間而定。在消除期早期，組織中主要殘留物為ABZ-SO和ABZ-SO2，隨著消除期的延長，最大的殘留標示物就變為ABZ-NH2-SO2。所以，殘留標示物就是ABZ-SO、ABZ-SO22和ABZ-NH2-SO2的總和。

17.1.2.2 毒理學與不良反應

雖然BMZs是廣譜、高效、低毒的抗寄生蟲藥物，但不合理的用藥也會引起嚴重的不良反應，長期使用不僅可能引起某些寄生蟲耐藥，產生交叉耐藥性，而且會導致動物性食品中藥物殘留累積。

BMZs達到推薦劑量的20～30倍以內被認為是安全的，很難產生急性毒性。但一些藥物，如TBZ和FBZ的LD50值很難確定，有關該類藥物急性毒性報道也很少。需要特別注意的是，某些BMZs的代謝物比藥物原型的毒性更大，比如在小鼠身上發現，羥基甲苯咪唑比甲苯咪唑毒性更大。

動物試驗證明，部分BMZs具有一定的胚胎毒性及致畸作用。對妊娠24周的綿羊給予小劑量的ABZ，可誘發各種胚胎畸形，應用較大劑量[30mg/(kg·d)]時，會造成雌大白鼠和雌兔胎兒骨骼畸形等；奧芬達唑治療量雖對妊娠母羊無胎毒作用，但在妊娠17天時，22.5mg/kg用量對胚胎有毒且有致畸影響；在有OXI的培養基中，人工培養倉鼠卵巢細胞，發現了多倍體。通常如果在懷孕早期必須使用BMZs，需要有確實的理由，并且使用最低推薦劑量。

BMZs還會引起動物產生不良反應。在蛋雞飼料中添加FLU會造成蛋雞短暫的腹瀉，但對其產蛋率、受精率和孵化率沒有影響；狗長期使用TBZ會出現貧血；母牛使用甲苯咪唑，在一些情況下會出現致命的肺水腫和淋巴結壞死。

濫用BMZs可能引起寄生蟲產生耐藥性。阿苯達唑、噻苯咪唑能使寄生蠕蟲產生耐藥性，而且有可能對其他BMZs驅蟲藥產生交叉耐藥現象。

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